Alyssa Milano sinh năm 1972 trong một gia đình có truyền thống nghệ thuật khi cha là một nhà soạn nhạc và mẹ là một nhà thiết kế thời trang. Thưở nhỏ cô theo học tại trường Pacific Hills School ở vùng Tây Hollywood.

Nhưng có lần cô từng tuyên bố những nền tảng giáo dục ở nhà luôn quan trọng hơn. Cô bắt đầu sự nghiệp diễn viên khá sớm khi đã đã tham gia đóng phim năm lên 8 tuổi. Cô đã chiếm được cảm tình khán giả với diễn xuất khá nhập vai.

Tuy nhiên đến năm 11 tuổi mọi người thật sự nhớ đến cô trong chương trình truyền hình "Who is the Boss". Dần dần cô tham gia đều đặn hơn trong nhiều bộ phim sau này như "The long Islan Story" (1982), "Embrace of the Vampire" (1994), gần đây nhất là trong loạt phim "Charmed" (1998-2006)...

Trong cuộc sống cá nhân cô là một fan yêu thích hình xăm, và là một người luôn ủng hộ John Kerry trong chiến dịch tranh cữ tổng thống Mỹ 2004. Gần đây Alyssa Milano là đại sứ cho UNICEF, cô đã đi qua Ấn độ, Angola làm việc với những quan chức UNICEF. Alyssa Milano là người nhân hậu yêu thích các hoạt động từ thiện từng gây quỹ 50 ngàn đô cho việc chữa trị sida của Nam Phi.